Aged Mice Exhibit Widespread Metabolic Changes but Preserved Major Fluxes

Introducción

El envejecimiento se asocia tradicionalmente con un deterioro global del metabolismo, caracterizado por reducción de la capacidad mitocondrial, disminución del flujo energético y pérdida progresiva de homeostasis sistémica. Sin embargo, esta perspectiva se basa, en gran parte, en estudios que analizan cambios en concentraciones de metabolitos sin evaluar de forma simultánea los flujos metabólicos reales. El artículo Aged Mice Exhibit Widespread Metabolic Changes but Preserved Major Fluxes, publicado en Cell Metabolism en noviembre de 2025, aborda precisamente esta distinción entre “cantidad” y “función” metabólica, utilizando metabolómica cuantitativa combinada con trazadores isotópicos en múltiples tejidos de ratones jóvenes y envejecidos.

El objetivo del estudio fue determinar si el envejecimiento implica una reducción genuina de los flujos metabólicos o si los organismos compensan los cambios en la composición metabólica mediante mecanismos de adaptación que preservan la funcionalidad sistémica. Para ello, los autores examinaron tejidos clave —hígado, músculo, corazón, tejido adiposo, riñón y cerebro— con el fin de caracterizar un mapa integral de concentraciones, rutas metabólicas activas y flujos de carbono. Este enfoque detallado permite redefinir el concepto de envejecimiento desde una perspectiva funcional más precisa y matizada.

Resultados

Los análisis metabolómicos demostraron que los ratones envejecidos presentan alteraciones generalizadas en las concentraciones de numerosos metabolitos, incluidos aminoácidos, intermediarios del ciclo del carbono, nucleótidos y cofactores redox. Sin embargo, cuando se evaluaron los flujos metabólicos empleando trazadores isotópicos de glucosa, glutamina y ácidos grasos, los autores observaron que la mayoría de las rutas metabólicas principales se mantenían sorprendentemente estables con la edad.

En hígado, a pesar de variaciones marcadas en metabolitos del ciclo de la urea, intermediarios del TCA y niveles de NAD⁺/NADH, los flujos de gluconeogénesis, β-oxidación y síntesis de ácidos grasos no mostraron disminuciones significativas. Del mismo modo, el músculo esquelético conservó flujos constantes en la utilización de glucosa y lactato, así como en la entrada de carbono en el TCA. En tejido cardíaco, un órgano altamente dependiente de la oxidación, la tasa de uso de ácidos grasos y cetoácidos mostró estabilidad, indicando que la capacidad oxidativa se preserva incluso en edades avanzadas.

El análisis en cerebro reveló cambios notables en metabolitos relacionados con glutamato y GABA; sin embargo, los flujos de carbono hacia neurotransmisores y sus rutas anapleróticas se mantuvieron sin alteraciones drásticas. Esta estabilidad funcional sugiere mecanismos compensatorios que ajustan la disponibilidad de precursores sin comprometer la función neuronal básica.

Un hallazgo particularmente interesante fue la observación de que las variaciones en concentraciones metabólicas no predicen necesariamente reducciones en rendimiento metabólico. Los autores proponen que los tejidos en organismos envejecidos reorganizan su equilibrio metabólico ajustando pools de metabolitos, actividad de enzimas clave y rutas de reciclaje para mantener flujos esenciales. Esta plasticidad compensatoria se observó también en el tejido adiposo, donde los flujos lipolíticos y de esterificación se mantuvieron equivalentes a los de animales jóvenes, pese a cambios en el contenido lipídico y en marcadores inflamatorios.

A nivel sistémico, el estudio mostró que el envejecimiento produce heterogeneidad en las concentraciones metabólicas entre tejidos, pero esta variabilidad no se traduce en una pérdida de homeostasis general. La estabilidad de los flujos indica que la red metabólica global se mantiene funcional y adaptada a las exigencias energéticas del organismo, incluso en presencia de marcadores de envejecimiento molecular.

Conclusiones y discusión

Los resultados presentan una visión renovada del envejecimiento metabólico: aunque los organismos envejecidos muestran cambios profundos en los niveles de metabolitos, los flujos metabólicos esenciales se mantienen intactos. Este hallazgo sugiere que el envejecimiento no debe interpretarse como una pérdida de función metabólica universal, sino como un proceso de reajuste donde los tejidos reorganizan sus rutas para preservar la homeostasis.

Esta distinción entre concentraciones y flujos es crucial, ya que muchos estudios previos han inferido deterioro metabólico basándose únicamente en metabolómica estática. El enfoque integrado utilizado en este trabajo demuestra que la capacidad funcional del metabolismo persiste gracias a mecanismos compensatorios. Esto implica que las intervenciones dirigidas a mejorar la salud metabólica durante el envejecimiento deberían enfocarse no solo en aumentar niveles de metabolitos específicos, sino en comprender y modular los flujos que sustentan la función tisular.

Además, el estudio sugiere que ciertas patologías asociadas al envejecimiento no surgen por un colapso metabólico generalizado, sino por fallos focales en rutas específicas, o por incapacidad para mantener mecanismos compensatorios en algunos tejidos. Esta perspectiva abre nuevas oportunidades terapéuticas centradas en preservar la resiliencia metabólica más que en revertir cada alteración molecular aislada.

En conjunto, este trabajo constituye una contribución significativa al campo de la biología del envejecimiento, mostrando que los organismos pueden mantener una red metabólica funcional a pesar de cambios moleculares profundos.

Referencia

Jankowski C.S.R., Samarah L.Z., MacArthur M.R., Mitchell S.J., Weilandt D.R., Hunter C.J., Zeng X., McReynolds M.R., Rabinowitz J.D. Aged mice exhibit widespread metabolic changes but preserved major fluxes. Cell Metabolism. 4 Nov 2025; 37(11):2280–2294.e4. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.09.009. PMID: 41106390.