FGF21 promotes longevity in diet induced obesity

Introducción

La obesidad inducida por la dieta constituye un modelo clásico de deterioro metabólico acelerado, que promueve resistencia a la insulina, inflamación crónica de bajo grado, disfunción mitocondrial y reducción de la longevidad. En este contexto, el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) ha sido identificado como una hormona hepatocrina con acciones metabólicas beneficiosas que incluyen la estimulación de la oxidación de ácidos grasos, la reducción de glucemia y la mejora de la sensibilidad a la insulina. Estudios previos habían mostrado que la sobreexpresión de FGF21 podía prolongar la vida en ratones, pero existía la duda de si este efecto derivaba de una interferencia en el crecimiento y desarrollo o de beneficios metabólicos directos. Con el fin de aclarar esta cuestión, los autores desarrollaron un modelo murino en el que la sobreexpresión de FGF21 se inducía de forma específica en adipocitos adultos, evitando confusiones asociadas al desarrollo temprano. Este diseño experimental permitió estudiar si FGF21 puede prolongar la vida y la salud en un contexto de obesidad inducida por dieta sin alterar procesos fundamentales como el crecimiento corporal o el gasto energético basal.

Resultados

El estudio demostró que los ratones con sobreexpresión de FGF21 en adipocitos adultos presentaron una supervivencia significativamente mayor bajo dieta rica en grasa en comparación con los controles. La longevidad máxima alcanzó los 3,3 años, lo que representa una extensión sustancial en un entorno de obesidad experimental. Los análisis fenotípicos mostraron que, a lo largo de la vida, estos animales mantuvieron un peso corporal más bajo, presentaron una mejor tolerancia a la glucosa y conservaron una sensibilidad a la insulina superior a la de los controles, incluso en edades avanzadas. Asimismo, el análisis histológico del hígado reveló una notable reducción de la esteatosis y de la inflamación hepática, indicando una protección frente al daño metabólico crónico.

En el tejido adiposo, la caracterización inmunológica demostró una disminución de la infiltración de células proinflamatorias y un remodelado favorable del perfil lipídico, con reducción de ceramidas lipotóxicas. Llamativamente, estos efectos se observaron incluso en ausencia de adiponectina, lo que indica que FGF21 puede modular el metabolismo de ceramidas a través de mecanismos alternativos aún no completamente definidos. El análisis metabolómico confirmó una reducción sostenida de intermediarios lipídicos dañinos, sugiriendo que la acción protectora de FGF21 se extiende más allá de la simple reducción de masa grasa.

En términos mecanísticos, la proteína EHD1 y la vía de señalización de Rab11 fueron identificadas como mediadores de la remodelación de membranas en adipocitos, lo que contribuye a una mejora de la homeostasis endosomal y del tráfico de receptores asociados a la sensibilidad a insulina. Además, el análisis transcriptómico reveló una activación de genes relacionados con la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial, acompañada de una preservación de la capacidad respiratoria en mitocondrias aisladas de tejido adiposo y hepático.

Otro aspecto relevante fue que la prolongación de la longevidad no se asoció a un retraso en el crecimiento ni a un incremento del gasto energético basal, lo que descarta la hipótesis de que el efecto fuese secundario a restricciones calóricas encubiertas o a cambios en el metabolismo energético global. De hecho, la comparación con modelos de sobreexpresión global de FGF21 confirmó que los beneficios observados derivan principalmente de acciones directas sobre el tejido adiposo adulto, que actúa como nodo endocrino y metabólico.

Conclusiones y discusión

Este trabajo aporta evidencia concluyente de que la sobreexpresión de FGF21 en adipocitos adultos prolonga la vida y mejora la salud metabólica en ratones sometidos a obesidad inducida por dieta. A diferencia de otros modelos donde los efectos podrían atribuirse a interferencias en el desarrollo, en este caso la mejora de la longevidad se debe a beneficios metabólicos directos, incluyendo una reducción de la lipotoxicidad, una menor inflamación, una mejor preservación de la sensibilidad a la insulina y una protección frente a la disfunción hepática y mitocondrial.

Los resultados consolidan la idea de que el tejido adiposo es un órgano endocrino crítico en la modulación de la longevidad bajo estrés metabólico, y que FGF21 puede actuar como una señal protectora capaz de reprogramar su metabolismo hacia un estado más saludable. La reducción de ceramidas lipotóxicas y la preservación de la homeostasis mitocondrial sugieren que FGF21 influye sobre rutas moleculares que tradicionalmente se asocian al envejecimiento, como el estrés oxidativo, la inflamación crónica y la acumulación de lípidos tóxicos.

Desde un punto de vista traslacional, el estudio refuerza el interés en FGF21 y en análogos farmacológicos como potenciales intervenciones para prolongar la salud metabólica en poblaciones humanas con obesidad o síndrome metabólico. No obstante, los autores subrayan la necesidad de estudios adicionales que definan los mecanismos moleculares exactos downstream de FGF21, así como ensayos clínicos que evalúen la seguridad y eficacia de terapias basadas en FGF21 en humanos. También plantean interrogantes sobre la interacción de FGF21 con otras vías de longevidad, como las sirtuinas o la homeostasis de NAD⁺, abriendo un espacio de investigación para combinar intervenciones hormonales y metabólicas.

En conjunto, este trabajo establece un nuevo paradigma: la manipulación endocrina del tejido adiposo puede extender la longevidad incluso en condiciones de exceso calórico. Al demostrar que FGF21 promueve la supervivencia mediante mecanismos metabólicos independientes del crecimiento y del gasto energético, se refuerza la idea de que la longevidad no solo se puede modular reduciendo la ingesta, sino también reprogramando el metabolismo para resistir los efectos deletéreos de la obesidad.

Referencia

Zhang Y., et al. (2025). FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity. Cell Metabolism, 37(7), 1547-1567.e6.  PMID: 40527315