GCN5–ERK lactylation–phosphorylation loop amplifies lactate-driven cancer progression

Cuando el lactato controla la señal MAPK

La lactilación de ERK mediada por GCN5 como nuevo eje metabólico en cáncer

Introducción

El lactato ha sido históricamente considerado un subproducto metabólico asociado a la glucólisis acelerada de las células tumorales. Su acumulación se interpretaba como una consecuencia del metabolismo alterado, con efectos indirectos sobre el microambiente tumoral. Sin embargo, en los últimos años ha emergido la idea de que ciertos metabolitos pueden desempeñar funciones reguladoras directas. En este contexto, la identificación de la lactilación como modificación postraduccional funcional ha abierto una nueva vía de investigación. El trabajo publicado en 2026 en Nature Chemical Biology aborda una cuestión clave: si el lactato puede modular directamente rutas oncogénicas centrales como la vía MAPK a través de ERK.

Resultados y métodos

El estudio demuestra que ERK, una quinasa central de la vía MAPK, puede sufrir lactilación en condiciones de elevada producción de lactato intracelular. Esta modificación postraduccional se identificó mediante espectrometría de masas de alta resolución, que permitió detectar residuos específicos de ERK modificados por lactilación. Análisis bioquímicos posteriores confirmaron que esta modificación no es pasiva, sino que tiene consecuencias funcionales claras sobre la actividad de la proteína.

Los autores muestran que la lactilación de ERK potencia su fosforilación y prolonga su estado activo, amplificando la señalización proliferativa aguas abajo. Un hallazgo central del trabajo es la implicación directa de la acetiltransferasa GCN5 como mediadora de este proceso. Mediante inhibición farmacológica y manipulación genética de GCN5, se confirmó su papel catalítico en la lactilación de ERK, estableciendo un vínculo directo entre el estado metabólico celular y la intensidad de la señal MAPK.

A nivel celular, se emplearon modelos tumorales con alta actividad glucolítica y líneas portadoras de mutaciones activadoras en KRAS para correlacionar niveles de lactato, grado de lactilación de ERK y activación de la vía MAPK. En estos sistemas, la lactilación introdujo una capa adicional de regulación no genética que reforzó la señal oncogénica. Finalmente, el impacto fisiológico del mecanismo se evaluó en modelos animales, donde la interferencia específica con la lactilación de ERK redujo de forma significativa el crecimiento tumoral.

Conclusiones y discusión

Este trabajo redefine el papel del lactato en la biología tumoral, mostrando que puede actuar como regulador directo de una quinasa clave mediante lactilación. La identificación de un eje GCN5–ERK dependiente del metabolismo conecta de forma explícita la reprogramación metabólica con la señalización oncogénica, sin necesidad de nuevas alteraciones genéticas. Desde un punto de vista conceptual, el estudio refuerza la idea de que los metabolitos no solo sostienen la proliferación, sino que transmiten información reguladora. Desde la perspectiva biomédica, la posibilidad de interferir selectivamente con modificaciones postraduccionales dependientes de lactato abre nuevas estrategias terapéuticas para tumores con activación aberrante de la vía MAPK, especialmente aquellos impulsados por mutaciones en KRAS.

Referencia

Huang B., et al. (2026). GCN5–ERK lactylation–phosphorylation loop amplifies lactate-driven cancer progression. Nature Chemical Biology. DOI: 10.1038/s41589-025-02107-8. PMID: 41530530.