Hemifusomes organize endosomal protein recycling

Introducción

El tráfico intracelular de proteínas depende de sistemas especializados que permiten su reciclaje desde endosomas hacia la membrana plasmática, garantizando la homeostasis de receptores y transportadores. Entre los complejos clave se encuentran el retromer, encargado de reciclar receptores como el de transferrina o GLUT1 para evitar su degradación, y el retriever, que recicla integrinas y proteínas de adhesión esenciales para la migración celular. Sin embargo, la organización espacial y dinámica de las membranas que dirigen este reciclaje seguía sin estar clara. En este trabajo, publicado en Nature Communications en 2025, se describe una nueva estructura subcelular denominada hemifusoma, que organiza los procesos de reciclaje endosomal. A través de microscopía de alta resolución, ensayos funcionales y aproximaciones genéticas en células de mamífero, los autores demuestran que los hemifusomas son compartimentos tubulares que coordinan la selección de carga —el mecanismo que separa las proteínas que deben reciclarse de las destinadas a degradación—, además de dirigir la deformación de membrana y la fusión parcial de compartimentos endosómicos.

Resultados

La microscopía de superresolución reveló estructuras tubulares asimétricas, denominadas hemifusomas, con membranas parcialmente fusionadas. Estas se localizan en puntos estratégicos de los endosomas de reciclaje y actúan como centros de salida hacia la superficie celular. Su composición mostró un enriquecimiento en proteínas remodeladoras como EHD1 y Rab11, además de componentes del retromer.

El silenciamiento de proteínas asociadas a hemifusomas provocó defectos graves en el reciclaje de receptores de transferrina y GLUT1, con acumulación en endosomas aberrantes. La microscopía en células vivas confirmó que los hemifusomas no son estructuras estáticas, sino que surgen de interacciones transitorias de membranas, manteniéndose en un estado de hemifusión estable. Este estado permite el intercambio de lípidos y proteínas sin colapso total de las membranas y manteniendo los lúmenes separados.

Mecánicamente, se comprobó que EHD1 es esencial para la biogénesis de hemifusomas, ya que su depleción bloqueó la formación de dominios funcionales. Su interacción con Rab11 y con el retriever asegura la selección adecuada de proteínas recicladas. Experimentos con mutantes confirmaron que la actividad remodeladora de EHD1, dependiente de ATP, es crítica para estabilizar la hemifusión parcial. Además, se observó un gradiente de fosfoinosítidos en la membrana de los hemifusomas, en particular PI(3)P y PI(4,5)P₂, que reclutan factores de tráfico; su alteración enzimática cambió la morfología y función de estas estructuras.

Conclusiones y discusión

El estudio establece a los hemifusomas como un nuevo orgánulo esencial en el reciclaje endosomal de proteínas. A diferencia de los endosomas convencionales, presentan un estado de hemifusión estable que permite separar las cargas y transferir componentes de membrana de manera controlada. La pérdida de estas estructuras compromete directamente procesos celulares básicos como la captación de hierro y el transporte de glucosa.

Este hallazgo ofrece un nuevo marco conceptual en el tráfico intracelular: los complejos retromer y retriever no actúan de forma dispersa, sino organizados en estructuras membranosas que concentran proteínas remodeladoras, GTPasas y señales lipídicas. Así, los hemifusomas representan plataformas donde convergen fuerzas físicas y señales moleculares para un reciclaje eficiente.

Las implicaciones son amplias. Explican cómo las células mantienen una distribución precisa de receptores, abren nuevas perspectivas en enfermedades donde el tráfico está alterado (neurodegeneración, cáncer) y sugieren que la hemifusión estable podría ser un principio general de otros procesos de tráfico, como exocitosis o formación de organelos híbridos. En conjunto, los hemifusomas emergen como estructuras clave para entender la circulación intracelular de proteínas y un nuevo paradigma en biología celular.

Referencia 

Tavakoli A., Hu S., Ebrahim S. et al. (2025). Hemifusomes and interacting proteolipid nanodroplets mediate multivesicular body formation. Nature Communications, 16:4609. DOI: 10.1038/s41467-025-59887-9. PMID: 40382390.