Impact of Host and Bacterial Metabolism on Antibiotic Susceptibility

Introducción

La eficacia de los antibióticos se ha entendido tradicionalmente como el resultado de interacciones directas entre un compuesto antimicrobiano y su diana bacteriana. Sin embargo, esta visión clásica no puede explicar la variabilidad observada en condiciones clínicas, donde bacterias genéticamente idénticas muestran respuestas distintas a un mismo fármaco en función del entorno metabólico del huésped. El artículo Impact of Host and Bacterial Metabolism on Antibiotic Susceptibility, publicado en Biochemistry en noviembre de 2025, revisa y sintetiza un cuerpo creciente de evidencia que señala que la sensibilidad a los antibióticos depende de manera crítica del metabolismo, tanto del patógeno como del organismo infectado.

Los autores plantean que múltiples mecanismos de resistencia y tolerancia no pueden entenderse únicamente desde mutaciones o rutas específicas de detoxificación, sino que surgen de ajustes metabólicos condicionados por nutrientes, oxigenación, cofactores redox y señales fisiológicas del microambiente. Esta revisión propone una clasificación integrada de estos mecanismos en cuatro categorías principales: regulación ambiental de mecanismos clásicos de resistencia, control metabólico de la respiración bacteriana, aumento de la capacidad metabólica como defensa y regulación de tolerancia y persistencia. En conjunto, el trabajo redefine la resistencia antimicrobiana desde una perspectiva multidimensional donde metabolismo, entorno e inmunidad conforman una red interdependiente.

Resultados

La primera categoría descrita por los autores se centra en la interacción entre factores ambientales y mecanismos clásicos de resistencia, como bombas de eflujo, modificación de dianas o inactivación enzimática. Se señala que la disponibilidad de carbono y nitrógeno regula directamente la expresión de bombas de eflujo, aumentando su eficacia en ambientes ricos en nutrientes. Asimismo, variaciones en pH, hierro disponible o estrés oxidativo modulan la expresión de beta-lactamasas y aminoglucósido-modificadoras, lo que altera la eficacia antibiótica sin que exista una modificación genética subyacente.

La segunda categoría aborda la interdependencia entre respiración bacteriana y acción antibiótica. Los aminoglucósidos requieren potencial de membrana para entrar en la célula; por tanto, condiciones que deprimen la respiración —hipoxia, limitación de nutrientes o inhibición de la cadena respiratoria— reducen su acción bactericida. Por el contrario, la estimulación metabólica mediante ciertos azúcares aumenta el flujo respiratorio y potencia la actividad de múltiples antibióticos. Los autores destacan estudios donde la adición de manosa o fructosa restaura la sensibilidad de bacterias tolerantes, demostrando que manipular la respiración puede revertir tolerancia en infecciones crónicas.

En tercer lugar, se examina cómo el aumento de la capacidad metabólica protege a la bacteria. Algunas especies patógenas, especialmente gramnegativas, incrementan rutas anapleróticas y de biosíntesis de nucleótidos para compensar daños inducidos por antibióticos que afectan macromoléculas esenciales. Esta plasticidad metabólica no constituye resistencia clásica, pero mejora la supervivencia bajo exposición continua. Se mencionan casos donde la sobreexpresión de enzimas del ciclo del glioxilato permite a patógenos sobrevivir a fluoroquinolonas mediante una reducción en la producción de especies reactivas de oxígeno derivadas de la respiración.

La cuarta categoría se centra en tolerancia y persistencia, fenómenos en los que una subpoblación bacteriana entra en estados metabólicamente deprimidos que confieren resistencia transitoria. Los autores explican cómo niveles alterados de ATP, NADH o intermediarios del TCA determinan la transición hacia estados persistentes, independientemente de mutaciones. Factores inmunitarios del huésped, como citoquinas inflamatorias, también inducen ambientes pobres en oxígeno o nutrientes que favorecen la aparición de persistentes. Este punto resalta cómo el metabolismo del huésped contribuye directamente a la eficacia variable de antibióticos durante infecciones in vivo.

Finalmente, el artículo revisa cómo la modulación del metabolismo del huésped afecta la eficacia terapéutica. El estado nutricional, el control glucémico, la función mitocondrial y la disponibilidad sistémica de ciertos metabolitos modulan el microambiente donde reside la bacteria. En modelos de infección, la manipulación de la dieta o del metabolismo sistémico cambia drásticamente la eficacia de tratamientos estándar. Esto abre una línea emergente de intervención donde estrategias metabólicas podrían complementar antibióticos, incluyendo el diseño de dietas terapéuticas, moduladores inmunometabólicos o combinaciones que potencien actividad bactericida.

Conclusiones y discusión

El trabajo revisado ofrece una visión integrada de la susceptibilidad antibiótica como un fenómeno regulado por múltiples dimensiones metabólicas. Más allá de la genética bacteriana, la interacción entre metabolismo del patógeno, fisiología del huésped y entorno tisular emerge como un determinante crítico del éxito terapéutico. Esta perspectiva explica por qué modelos in vitro no siempre predicen la respuesta en pacientes y por qué infecciones crónicas muestran patrones de resistencia difíciles de asociar únicamente a mutaciones.

Los autores concluyen que comprender y manipular el metabolismo ofrece nuevas oportunidades terapéuticas. Desde intervenir en la respiración bacteriana hasta modular el microambiente del huésped, las estrategias metabólicas podrían transformar el tratamiento de infecciones persistentes, resistencia asociada a biofilms y patógenos multirresistentes. El artículo señala la necesidad de integrar metabolómica, inmunometabolismo y farmacodinámica para avanzar hacia terapias más efectivas y personalizadas.

Referencia

Hyatt B.L., Rodrigo M.K.D., Barnett T.C. Impact of Host and Bacterial Metabolism on Antibiotic Susceptibility. Biochemistry. 10 Nov 2025. DOI: 10.1021/acs.biochem.5c00436. PMID: 41213260.