Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function

Introducción

El estudio publicado por Liu et al. en Nature Medicine (2025) examina la interacción entre predisposición genética, perfil metabolómico plasmático y adherencia a la dieta mediterránea en relación con el riesgo de demencia y el rendimiento cognitivo. Aunque la dieta mediterránea se ha asociado de manera consistente con beneficios en salud cerebral, aún no se comprendía de forma precisa cómo esta dieta modula rutas metabólicas específicas, ni cómo estas interacciones se ven modificadas por variantes genéticas vinculadas a la demencia, como el alelo APOE4. El trabajo aborda esta brecha mediante un enfoque integrado de múltiples cohortes longitudinales y una caracterización exhaustiva de metabolitos plasmáticos.

Utilizando datos de más de 5.700 participantes distribuidos en dos grandes cohortes estadounidenses, los autores investigan 401 metabolitos plasmáticos, su relación con la dieta y el genotipo, y su asociación con el riesgo subsiguiente de demencia. Además, se incorporan herramientas de randomización mendeliana para delimitar posibles relaciones causales entre metabolitos y función cognitiva. El estudio se sitúa en la intersección entre metabolómica, epidemiología nutricional y genética humana, proporcionando una visión amplia del modo en que dieta y genética convergen en rutas metabólicas que contribuyen al desarrollo de deterioro cognitivo.

a) Seguimiento prospectivo de mujeres (NHS) y hombres (HPFS) con datos genéticos, metabolómicos, dietéticos y cognitivos para evaluar riesgo de demencia. b) Descripción de la variabilidad, abundancia media y clases químicas de 401 metabolitos plasmáticos. c) Análisis de la estructura genética asociada a metabolitos, sin una segregación clara por genotipo APOE4. d) Asociación entre factores genéticos de riesgo (APOE4 y PRS) y la incidencia acumulada de demencia a lo largo del seguimiento. e) Amplio rango de adherencia a la dieta mediterránea según índices dietéticos y consumo de alimentos y nutrientes.

Resultados

Los autores identifican inicialmente 57 metabolitos cuya asociación con el riesgo de demencia depende de manera significativa del perfil genético, con especial énfasis en el genotipo APOE4. En individuos homocigotos para APOE4, metabolitos como ciertos ésteres de colesterol y esfingomielinas presentan asociaciones más fuertes con mayor riesgo de demencia. De forma paralela, algunos triacilglicéridos y diacilglicéridos muestran asociaciones protectoras únicamente en este subgrupo genético de alto riesgo. Estos hallazgos resaltan que el efecto de metabolitos clave no es uniforme en la población, sino condicionado por diferencias genómicas.

En relación con la dieta, la adherencia elevada a la dieta mediterránea se asocia con un menor riesgo de demencia y un mejor rendimiento cognitivo. Los autores demuestran que este patrón dietético modula metabolitos relacionados con vías lipídicas, inflamatorias y antioxidantes. Además, la magnitud de esta modulación es más pronunciada en los portadores de dos copias de APOE4, lo que sugiere que individuos con mayor riesgo genético podrían obtener beneficios metabólicos más fuertes cuando mantienen una dieta de estilo mediterráneo.

Al integrar los datos metabolómicos dentro de modelos predictivos, los autores observan que la adición de metabolitos plasmáticos mejora de forma modesta la capacidad predictiva del riesgo de demencia durante los primeros años de seguimiento. Esta mejora, aunque parcial, indica que ciertos metabolitos pueden actuar como biomarcadores tempranos. La aplicación de randomización mendeliana permite además identificar 19 relaciones potencialmente causales entre metabolitos y función cognitiva. Entre los metabolitos con posibles efectos protectores se incluyen 4-guanidinobutanoato, carotenoides circulantes y N⁶-carbamoyltreoniadenosina, todos vinculados con rutas antioxidantes o metabólicas implicadas en neuroprotección.

En conjunto, los resultados revelan un entramado molecular complejo en el cual la dieta mediterránea modula rutas metabólicas influenciadas por factores genéticos, afectando finalmente la vulnerabilidad a la demencia.

Conclusiones y Discusión

Los autores concluyen que la interacción entre genética, metabolómica y nutrición constituye un determinante fundamental del riesgo de demencia. El estudio aporta evidencia de que la dieta mediterránea no actúa de manera uniforme en toda la población, sino que sus efectos metabólicos y neuroprotectores son especialmente pronunciados en individuos con alto riesgo genético, destacando un modelo emergente de nutrición personalizada. La identificación de metabolitos modulados diferencialmente por la dieta según el genotipo sugiere la posibilidad de emplear perfiles metabolómicos como herramientas tanto de estratificación de riesgo como de monitorización de intervenciones dietéticas.

Asimismo, la detección de metabolitos con posibles relaciones causales con el deterioro cognitivo abre vías para futuras investigaciones orientadas a intervenciones dirigidas a rutas metabólicas específicas. Aunque la mejora en la predicción clínica del riesgo es moderada, los resultados apoyan la incorporación progresiva de la metabolómica en modelos predictivos de demencia. En perspectiva más amplia, el estudio subraya la importancia de integrar enfoques multi-ómicos para comprender enfermedades complejas, donde factores ambientales y genéticos interactúan mediante redes metabólicas.

Referencia

Liu Y., et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nature Medicine. 2025; 31(11):3790–3800. PMID: 40855194.